近日,fda放宽了对部分car-t疗法的免疫系统过度反应-细胞因子释放综合症(crs)和神经毒性两种副作用的报告要求,以“尽量减少医疗保健服务系统的负担”。这一举措涉及吉利德的yescarta和tecartus。而从今年3月开始,百时美施贵宝(bms)的breyanzi、bms/2seventy bio的abecma也获fda批准取消了报告此类情况。
美国国家癌症研究所高级研究员james kochenderfer表示,减少报告要求是合理的,因为该领域已经从数千名患者处收集了大量数据,并制定了治疗crs和神经毒性的指南。
监管层面对car-t疗法了解逐渐深入,一定程度利好行业发展。不过,不少自体car-t疗法市场表现未达预期、市场面临挑战以及产品生产遭遇困境,细胞疗法发展有走弱之势。目前,这一赛道试图将关注点从肿瘤转向自身免疫性疾病,以求突破。不少分析人士认为,当前细胞疗法正处于一个转折点。
大药厂理性改革
由于遭遇生产挑战和个性化药物营销困难等现实问题,赛诺菲和bms等大药厂陆续开始整理细胞疗法资产,重新梳理重点任务。作为公司大规模重组活动的一部分,今年4月,bms关闭了加州一家专注于肿瘤微环境的研究中心。
该公司发言人透露,正对细胞疗法组织架构进行改革,简化工作流程,并将工作重心放在前景最为看好的治疗领域,从而最大限度地利用现有资产。
之后,bms与repertoire公司签署了一项预付费高达6500万美元的协议,以致力于开发用于自身免疫性疾病的耐受性疫苗。
赛诺菲也在对管线进行重组,关闭了开发下一代、即用型自然杀伤细胞疗法的kiadis pharma公司。
通用疗法敲门砖
虽然细胞疗法已经在肿瘤学领域产出强有力的数据,但是双特异性抗体疗法却让这种治疗模式略显失色。双特异性抗体疗法在癌症治疗领域迅速发展,尤其是在骨髓瘤领域超过了获批细胞疗法的销售额。
cantor fitzgerald公司的生物技术分析师eric schmidt直言:“从商业角度来看,目前自体细胞疗法并没有像预想中的那样大放异彩。”吉利德凭借yescarta取得了最大的成功,该疗法在今年第一季度净销售额达到3.8亿美元,在2023年取得14.98亿美元的好成绩。schmidt称之为获批细胞疗法的一个“尖子生”。但其余获批的细胞疗法第一季度销售额大多在1.57亿美元或以下水平。
细胞疗法的发展困境仅仅归咎于供应、生产复杂性和交付的问题吗?schmidt认为远不止于此,但真正原因还有待探索。
除了血液瘤赛道,细胞疗法在实体瘤方面的进展也相对缓慢。在allogene公司的研发执行副总裁兼首席医疗官zachary roberts看来,医疗中心配套基础设施与细胞疗法匹配度有待提升是一大问题。不仅如此,在roberts看来:“尽管自体细胞疗法具有变革性,但本质上是通往更尖端的通用型细胞疗法的垫脚石。体内car(嵌合抗原受体)疗法虽发展之路漫漫,但当前生机勃勃,令人振奋。”相较于自体细胞疗法,通用型细胞疗法使用供体细胞进行治疗,这些细胞经过修改,可以应用于不同患者,而不需要匹配特定的个体。这种方法旨在克服自体细胞疗法如生产时间长、成本高和复杂性高等问题。
吉利德旗下kite pharma公司的全球负责人cindy perettie表示,不少细胞疗法的临床前实验数据转化率欠佳,存在着巨大的风险。
尽管如此,生物技术公司仍然致力于开发细胞疗法。参与这一领域的企业必须向投资者证明研发向前推进的合理性,吸引其回归。
关注点转向自免
细胞疗法的定义广泛,每种特定的技术都存在着挑战。比如,随着近年来镰状细胞疗法casgevy(由福泰制药和crispr therapeutics开发)和lyfgenia(由蓝鸟生物开发)相继获得批准,基因编辑细胞疗法即将在市场上接受更多的检验。这两款疗法定价高昂,患者接受度有待提升。
其他类型的细胞疗法包括car自然杀伤(nk)细胞或t细胞受体(tcr)修饰的t细胞等。不过,从事nk细胞研究的前沿生物技术公司几乎都宣告放弃,转向自身免疫赛道,希望其门槛相对更低。例如,nkarta公司寄予厚望的异体car-nk细胞产品nkx101,近年来被研究用于治疗多种血液系统恶性肿瘤。但由于疗效不及预期,在前段时间结束了临床试验的患者招募,并取消了该项目的优先顺序。
nkarta公司另一款资产nkx019是靶向cd19的car-nk细胞疗法,也是一款通用型car-nk细胞疗法,可用于治疗多种血液系统恶性肿瘤。2023年10月17日,nkx019治疗狼疮性肾炎获得美国fda的ind申请批件。
car-t细胞疗法方面,今年1月,allogene停止了两项针对一款car-t候选药物用于晚期淋巴瘤的试验,专注于微小残留病变。此举将使cemacabtagene ansegedleucel(cema-cel)退到七线治疗。
在研通用car-t疗法受到患者疾病复发的困扰之后,由诺贝尔奖获得者jennifer doudna联合创立的caribou公司通过采用一种部分匹配的异基因产品重新定位,试图寻找发展突破点。此外,虽然caribou公司大部分管线仍在癌症领域,但已将部分研究重点转向狼疮性肾炎和肾外狼疮领域。
即使是少数有细胞疗法获批上市的公司如crispr,也在2023年12月将研发线转向了自身免疫领域。
坚守者仍然自信
受到监管部门批准的激励,一些公司正在继续努力证明自体疗法会得到蓬勃发展。
biontech公司一直在优化生产工艺,为car-t疗法bnt211的关键试验做准备。今年2月,这家德国生物技术公司与autolus therapeutics签署了一项预付费高达2.5亿美元的协议,用于使用后者的生产技术。作为回报,biontech正在支持autolus开发自体cd19 car-t疗法obe-cel,该疗法目前正等待fda对其用于b细胞急性淋巴细胞白血病的批准决定。
allogene公司的roberts仍对细胞疗法充满信心,并认为当前处于行业发展初级阶段。当务之急是通过技术和流程的优化,提高细胞疗法在研发、生产和审批过程中的速度和效率,推动更多产品获批。
目前,借助于各国开展的一些关键性研究,有关细胞疗法的科学原理已经得到更深入挖掘,开拓更大的市场指日可待。有业内人士认为,从事下一代通用型细胞疗法开发的公司可能又会回到聚光灯下。
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