美国时间12月13日,vertex pharmaceuticals(以下简称vertex)股价一天暴涨13%,市值超1000亿美元,药企千亿美元俱乐部再添新成员。
vertex市值的飙升主要得益于其vx-548慢性疼痛药物获得了较好的临床数据。
镇痛药一直是一个热门赛道,有广泛的需求和巨大的市场潜力,并且受到政府重视。为人熟知的阿片类镇痛药物暴露出许多问题,使得非阿片类镇痛靶点受到重视和发展。vx-548的积极结果,为新型镇痛药带来了希望的曙光。
热门赛道产品和需求不匹配
镇痛一直以来都是一个热门赛道,据mordor intelligence2023年的市场研究报告,2023年全球疼痛管理市场的规模预计为754亿美元,预计到2028年将达到900亿美元。
所谓痛觉,是指身体组织受到实际或者潜在破坏所产生的感觉,并且其常常伴有不愉快的情绪或身体症状,它是机体的一种自我保护机制,也是临床上的常见症状之一。对于镇痛,面临广泛的临床需求。
另一方面,尽管有着多种疼痛管理的药物和治疗方法,但仍有许多患者的疼痛没有得到有效缓解。因此,对于更有效、更安全的疼痛治疗方法,患者需求迫切,因而颇具市场潜力,特别是创新疗法和新型药物,都有机会占领市场。同时,政府对于慢性疼痛和镇痛药物滥用问题的关注,也使得该赛道颇受重视。
这里所说的镇痛药,特指对中枢神经系统中痛觉传导通路有着针对性的作用效果,从而起到缓解疼痛效果的药物。也就是说,这类药物必须是作用于中枢神经系统中的靶点,而非“直接解决或缓解导致疼痛产生的病因”的药物,或是以麻醉药为代表的“非选择性地全面抑制了中枢神经系统活动”的药物。
阿片类药物是中度和重度疼痛的主流缓解药物,它的核心作用机制是通过与阿片受体结合,减少疼痛信号的传递和感知,对中枢和外周神经系统起到疼痛缓解作用。比较常见的受体包括μ受体、κ受体、δ受体以及伤害感受性阿片类肽受体(nop)等,这些都是临床上缓解中重度疼痛最常用的镇痛靶点。
另一方面,人体内并不仅仅只有痛觉传导通路上存在着阿片受体,在中枢神经系统中的其他部位也存在着阿片受体,因此在使用阿片类药物后会同时激动其他部位的阿片受体,从而产生其他副作用如便秘、呼吸抑制和成瘾。尤其因为成瘾性的关系,使其被重点管控,基数众多的神经性疼痛、急性痛、慢性痛患者,他们的临床需求并不能得到满足。此外,阿片类药物的耐受性也是一个问题,长期使用需要增加剂量。
美国国会联合经济委员会2022年发表报告指出,滥用阿片类药物给美国造成近1.5万亿美元损失,约占当年国内生产总值的7%。《柳叶刀》杂志曾预测,伴随着甲苯噻嗪和阿片类药物混用的兴起,如果不采取新措施,从2020年到2029年累计将有约122万美国人死于过量服用阿片类药物。
虽然阿片类药物镇痛效果极佳,但暴露出的诸多问题也使得临床上对于非成瘾性、特定性、更少副作用以及更长效的新型镇痛的需求非常强烈。在巨大的市场吸引之下,很多制药公司正在积极开发新一代的镇痛药产品。
vx-548率先冲线
nav1.8抑制剂vx-548到达主要终点,关键试验即将展开。
研究发现,疼痛信号传导依赖于细胞膜上的电压门控钠离子通道(nav),抑制异常的钠离子通道活动、开发nav抑制剂有助于疼痛的治疗、缓解。nav家族存在9种亚型,除nav1.8与nav1.9仅分布于外周神经元中外,其他亚型均广泛分布于交感神经元、心肌细胞、骨骼肌、中枢神经系统等,抑制这些亚型会导致一些副作用。
正因为不参与中枢神经相关活动,所以他们不会存在类似阿片类药物的成瘾性问题,也不会对运动功能产生影响。因此,目前的研究主要针对nav1.8和nav1.9钠通道蛋白展开。
美国时间12月13日,vertex宣布其选择性nav1.8抑制剂vx-548治疗疼痛性糖尿病外周神经病变(dpn)患者的2期剂量范围研究获得积极结果。
该研究的主要终点是使用标准疼痛评估数字疼痛评级量表(nprs)评估服用vx-548的dpn患者12周平均每日疼痛强度的基线变化。临床试验将患者随机分为四个治疗组:vx-548每天69毫克(高剂量)、46毫克(中剂量)、23毫克(低剂量),和普瑞巴林(pregabalin)参考组100毫克,每天三次(tid),持续12周。
vx-548临床试验数据,图片源于企业尊龙凯时最新官网
数据显示,从用药的第一周开始,所有vx-548剂量组患者的平均疼痛较基线持续减轻,疼痛持续减轻直至第5周,并在整个治疗期间保持镇痛效果,此外,所有vx-548治疗组均显示疼痛较基线有统计学和临床意义的减轻。高、中和低剂量下在第12周nprs平均变化分别为-2.26、-2.11和-2.18。同时,第12周活性对照药物普瑞巴林组的nprs较基线的平均变化则为-2.09。
次要终点和其他终点分析也支持该试验的主要终点结果。在响应者分析中,与基线相比,所有剂量组中有超过30%接受vx-548治疗患者实现了超过50%的nprs值的减少,中剂量和高剂量组中有超过20%的患者在第12周nprs每周平均比基线减少了超70%。在普瑞巴林参考组中,与基线相比,有22%的患者在第12周时nprs每周平均值降低超50%,有10%的患者降低超70%。
在长达12周的治疗中,vx-548通常具有良好的耐受性。大多数不良事件为轻度或中度,未发生与vx-548相关的严重不良事件。在接受vx-548治疗的患者中,相关不良事件发生率为14.5%,而在接受普瑞巴林治疗的患者中为27.8%。
vertex计划与监管机构讨论后将vx-548推进至关键试验。
目前,vertex启动了vx-548在外周神经性疼痛中的第二次2期临床试验,这项试验将评估vx-548对于腰骶神经根病(lsr)患者的作用,lsr是由腰椎区域神经根受损或损伤引起的疼痛。此外,vx-548治疗急性疼痛的3期临床试验结果将于2024年第一季度公布。
当下,最有效的镇痛药还是阿片类药物,可它的成瘾性等副作用使得临床使用上的管制非常严格,导致临床上存在明显的需求缺口,如果vx-548能够证明有路径去填补这一空缺,无疑将大大提振对于新型镇痛药物研发的信心。
新一代镇痛药物研发现曙光
今年8月,vx-548就曾登上过《新英格兰医学杂志》,显示对nav1.8具有高度选择性(3万倍)。
饶毅教授对此给出了高度评价:“这一结果,显示痛觉分子机理的基础研究已经在临床上初现曙光。这一曙光,是物理学家、生理学家、遗传学家、药理学家、临床医生前赴后继上百年研究的结果。如果这条路能够走下去,那么,不仅可以探讨特异性的化学药物,可能还有其他药物,包括基因编辑的可能性。”
之所以能给出如此高的评价,在于过去几十年研究非阿片类镇痛药的过程中,始终难以突破的安全性这个节点,而安全性的关键又在于选择性。
以镇痛药物研发的主流靶点离子通道为例,痛觉信号产生与传输过程中的众多离子通道为何不能成药?核心问题在于每种离子通道存在多种亚型,不同亚型之间分布与功能各异,可结构相似度又极高,要针对研发获得某一种特定亚型的离子通道拮抗剂难度极大。
多年以来,研究已经证实通过阻断外周神经系统中动作电位的形成,来阻断痛觉信号传导实现镇痛是可行的技术路径,也探明了nav1.7、nav1.8和nav1.9对于痛觉信号传递的重要性,却苦于没有一款基于该机制研发出的药物。
vx-548对于nav1.8高达30000倍的亚型选择性,并选择性产生抑制效应,安全性方面表现良好,在提供更好镇痛效果的同时,可以避免成瘾等副作用。为未来开发基于离子通道的高选择性镇痛药物夯实了信心,也一扫之前vx-150和辉瑞的pf-04531083止步于临床2期的阴霾。
目前,也有一些其他新型镇痛药物上市,都很注重安全性。如爱尔兰elan公司研制的n-型钙通道阻滞剂齐考诺肽(ziconotide),因其给药途径也称为鞘内齐考诺肽,是一种用于缓解严重和慢性疼痛的非典型镇痛剂。它的生物体来源为一种锥形海蜗牛体内的芋螺毒素肽,能够通过与n-型钙离子通道结合,抑制大脑和脊髓中的促伤害性神经化学物质,如谷氨酸、降钙素基因相关肽(cgrp)和p物质的释放,从而产生镇痛作用。
今年9月,诺华引进的依瑞奈尤单抗注射液安默唯正式获批上市,这是国内首个批准的靶向作用于降钙素基因相关肽(cgrp)受体的全人源单抗,用于预防成人偏头痛。当自发性偏头痛发作时脑血管收缩,cgrp从颅内血管周围的三叉神经纤维中释放出来,与cgrp受体结合,引起脑膜炎症,表现为剧烈疼痛。依瑞奈尤单抗通过阻断cgrp与cgrp受体的结合,阻断疼痛传导,进而预防性治疗偏头痛。
针对cgrp,国外研发热度较高,诺华、默沙东、礼来和辉瑞都有布局,国内仅有君实生物的js010进入1期临床阶段。
对于临床来说,没有成瘾作用的高效镇痛药是长期存在的需求,nav1.8等新靶点的突破,或将帮助我们打开这扇尘封已久的大门。
国内药企全面布局
据智研咨询的数据,中国麻醉镇痛类药物的市场规模已从2016年的197.5亿元增长至2022年的303.4亿元,麻醉药和镇痛药是其中最重要的两个细分领域,合计占据整个市场的80%以上。
面对这样一条赛道,国内药企显然不会放过。
12月初,海思科药业发布公告,自主研发的神经病理性疼痛治疗药物hsk36357ind获得受理,之前其神经痛新药hsk16149胶囊新适应症申报上市并获得受理。hsk16149是一种电压门控钙离子通道类新型镇痛药,该药用于糖尿病周围神经痛(dpnp)和带状疱疹后神经痛。
今年6月的美国糖尿病协会(ada)科学大会上,海思科公布了hsk16149在中国dpnp患者中有效性和安全性的多中心临床研究,取得了积极的结果,有望成为国内首个获批用于dpnp的治疗药物。
除了新型镇痛药,对于阿片类药物的改进也是创新的一个方向。海思科的hsk-21542是一款外周选择性κ阿片受体激动剂,因其作用于外周不进入中枢、不通过血脑屏障所以成瘾性风险较低,避免了中枢作用的副作用,呕吐、便秘等不良反应发生率很低。
对于nav1.8抑制剂的研发,国内也有不少企业布局。
如恒瑞医药的hrs-4800启动一项2期临床,用于阻生齿拔除术后镇痛的研究;上海济煜的jmkx000623,于2022年3月获批临床,同年5月,济民可信旗下子公司上海济煜与orion达成合作,orion获得该药大中华区以外的开发、生产及商业化权利,首付款超1亿元;海博为药业的hbw-004285也于今年4月在国内获批临床。
广州费米子科技与健康元药业于今年11月签署协议,将其自主开发的镇痛新药fz008-145在大中华区的独家权益授予上市公司健康元。fz008-145是一款高选择性第二代nav1.8抑制剂,目前已获得5项poc验证临床数据。今年10月,fz008-145已向cde递交ind申请。其他包括明慧医药、彭济凯丰也处于临床前阶段。
此外,神经生长因子抗体(ngf)抑制剂单克隆抗体也是一个布局方向。
研究发现注射神经生长因子受体(ngf)会引起非炎性、持久的热痛觉过敏和机械性痛觉过敏,同时在多种神经病理性疼痛的动物模型神经系统中均出现ngf水平增高的现象。因此开发出的单克隆ngf抗体可以通过选择性靶向结合并抑制ngf发挥镇痛作用。
之前,辉瑞的tanezumab、强生的fulranumab和再生元的fasinumab先后因安全性问题而终止,不过国内一些药企并未就此放弃。
达石药业的ds002是国内首款靶向ngf的单克隆抗体药物,在公布的1期临床试验结果中显示其有良好的安全性。未名医药的smr7694于2021年3月在国内获批临床,用于治疗骨关节炎痛。泰诺麦博生物的tnm009于今年4月获批临床,用于治疗癌痛(包括骨转移癌痛),在临床前体内药效研究中也表现出良好的镇痛效果和安全性。
目前,全球中度及重度疼痛还是以阿片类药物为主,这些药物普遍存在安全性和耐受性问题,临床和市场都在期待新药的加入。2024年第一季度,vx548将有3个关于急性疼痛的临床3期将公布,如能取得优异结果,镇痛药市场或将迎来大变局。
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